靶向血清素2A受体的药物，同时靶向或不同时靶向多巴胺D2受体

为了提高具有D2拮抗剂特性的第一代经典药物治疗精神病的疗效和耐受性，一类具有抗精神病作用的新型药物将D2拮抗剂与血清素5HT2A拮抗剂相结合，即所谓的第二代抗精神病药物或非典型抗精神病药。我们将其称为具有抗精神病特性的5HT2A拮抗剂/D2拮抗剂，而不是“抗精神病药”或“非典型抗精神病药物”。还有一类具有抗精神疾病特性的新药，只具有5HT2A拮抗剂而没有任何D2拮抗剂的药物，也是第二代抗精神病药物。一些临床前研究表明，所有已知的5HT2A拮抗剂实际上可能是反向激动剂（见第2章和图2-9和2-10），而不是5HT2A受体的拮抗剂（图5-15）。

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图5-15 治疗精神病药物的激动剂谱。用于治疗精神病的药物可能属于一个范围，有些药物的作用更接近于沉默的拮抗剂，而另一些药物的作用则更接近于完全的激动剂。对于多巴胺2（D2）的结合，具有过多激动作用的药物可能是拟精神病的，因此不适合治疗精神病，但可能在帕金森病中有用。更接近该谱的拮抗剂末端的D2部分激动剂可能优选用于治疗精神病，D2拮抗剂也是如此。许多用于治疗精神病的药物是五羟色胺5HT2A拮抗剂，与D2结合或不与D2结合。一些临床前数据表明，它们实际上可能是反向激动剂，但这种区别的临床意义尚不清楚。5HT1A部分激动剂也是许多用于治疗精神病的药物的共同特性，特别是许多D2部分激动剂。

对于5HT2A受体，由于尚不清楚5HT2A受体的反向激动剂（第2章，图2-9和2-10）和拮抗剂（图2-6和2-10），我们将继续使用更简单的术语“拮抗剂”来指代这些药物。

血清素5HT2A受体的拮抗作用似乎提高了D2拮抗作用的疗效和副作用：

精神分裂症。临床试验表明，在具有D2拮抗剂/部分激动剂的药物中添加选择性5HT2A拮抗剂可以改善精神分裂症患者的精神病阳性症状。此外，有迹象表明，与D2受体的效力相比，5HT2A/D2拮抗剂对5HT2A受体的效力越强，治疗阳性症状所需的D2拮抗程度就越低，药物的耐受性也可能越好。有必要对这种可能性进行更多的研究。

帕金森病精神病和痴呆性精神病。单独拮抗5-羟色胺5HT2A受体似乎提供了足够的抗精神病作用，可作为其他精神病原因的单一疗法使用，如帕金森病精神病和痴呆相关精神病，从而完全避免D2拮抗作用及其副作用。

精神分裂症患者的精神病阴性症状。临床试验表明，自行给予选择性5HT2A拮抗剂，或在具有D2拮抗剂/部分激动剂的药物中加入选择性5HT2A拮抗剂，可以改善精神分裂症的阴性症状。

运动副作用。将5HT2A拮抗剂作用添加到D2拮抗剂中也被证明可以减轻不必要的运动副作用，如药物诱导的帕金森病。

高泌乳素血症。在D2拮抗作用的基础上加入5HT2A拮抗剂可减轻D2受体阻断引起的泌乳素升高。

为什么添加5HT2A拮抗剂可以改善D2阻断的副作用并提高D2阻断的抗精神病疗效？简单的答案可能是，5HT2A拮抗作用在某些途径中通过在这些位点引起更多的多巴胺释放来对抗D2拮抗作用，从而逆转一些导致副作用的不需要的D2拮抗作用。

另一方面，由于其他脑回路的配置不同，5HT2A拮抗剂可以增强D2拮抗剂在另一个回路中的功效，从而改善阳性症状。现在我们来解释一下。

5HT2A受体在三种下游途径中对多巴胺释放的调节 

理解为什么添加5HT2A拮抗剂会产生一类全新的药物来治疗副作用负担减轻的精神病，关键是掌握5HT2A受体的药理学，5HT2A受体的位置，以及当5HT2A受体被阻断时多巴胺会发生什么。所有5HT2A受体均为突触后兴奋性受体。对这一讨论至关重要的5HT2A受体是位于皮质谷氨酸能锥体神经元的三个独立群体上的受体，这些神经元都在其5HT2A受体处受到血清素的自然刺激，从而向下游释放谷氨酸。这三个不同的谷氨酸下行神经元群调节三种不同的多巴胺通路（图5-16）。

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图5-16 5HT2A受体对下游多巴胺（DA）释放的调节。5HT2A受体是突触后和兴奋性的，与精神病的治疗有关，因为它们存在于三个不同的谷氨酸下行神经元群中。(A) 5HT2A受体位于下行的谷氨酸能锥体神经元上，直接支配投射到情绪纹状体的中脑边缘/中脑纹状体多巴胺神经元。这一通路的过度活动会导致精神病的阳性症状。(B) 5HT2A受体位于下行的谷氨酸能锥体神经元上，该神经元通过黑质中的GABA能中间神经元间接支配黑质纹状体多巴胺神经元。过度刺激这些5HT2A受体会导致运动纹状体中多巴胺释放的减少，并可能导致药物诱导的帕金森病等副作用。(C) 5HT2A受体位于下行的谷氨酸能锥体神经元上，该神经元通过腹侧被盖区的GABA能中间神经元间接支配中皮质多巴胺神经元。过度刺激这些5HT2A受体会导致前额叶皮层（PFC）的多巴胺释放减少，这可能导致认知功能障碍以及阴性症状，如情绪迟钝和情绪平淡。VTA, 腹侧被盖区; SNm, 内侧黑质; SNi, 外侧黑质。

一组谷氨酸能锥体神经元直接支配投射到情绪纹状体的中脑边缘/中脑纹状体多巴胺神经元，该神经元介导精神病的阳性症状（图5-16A）。这条已经通路在第4章中进行了广泛讨论，如图4-29A-C至4-45所示。图5-16A所示的谷氨酸神经元是精神病阳性症状最终共同途径中的同一谷氨酸神经元（图4-29B、4-52C、4-52D、4-54和4-55）。具体而言，该神经元是精神病阳性症状所有原因下游的假设最终共同通路，无论是在精神分裂症中，由于GABA中间神经元上功能低下的谷氨酸受体（图4-29B），还是在痴呆相关精神病中，由于失去这些相同的GABA中间神经（图4-52D和图4-55），在帕金森症中，血清素过度作用引起的精神病（图4-52C和图4-54），或血清素受体过度刺激引起的致幻剂精神病（见图4-52B和图4-53）。在所有情况下，任何增加谷氨酸神经元活性的东西都会假设导致中脑边缘/中脑纹状体多巴胺神经元的多巴胺下游释放，从而导致精神病的阳性症状（图5-16A）。当然，最常见的治疗方法是在这个回路的末端，即情绪纹状体中的D2受体处阻断过量的多巴胺释放。然而，也可以通过使用同时具有D2和5HT2A拮抗剂特性的药剂或仅对5HT2A对抗剂特性具有选择性的药物（图5-1），用5HT2A阻断剂阻断5HT2A受体，从而在该回路开始时降低血清素在5HT2A感受器处的兴奋性音调（图5-17A，左上）。当这种情况发生在图5-16A所示的特定谷氨酸神经元时，理论上会减少情绪纹状体中多巴胺的释放（图5-17A，右），这反过来会导致机制独立的抗精神病作用，不同于直接阻断D2受体。

在用联合5HT2A/D2拮抗剂治疗精神分裂症的情况下，任何同时的D2拮抗剂理论上都会在治疗精神病阳性症状方面变得更加有效。在其他具有抗精神病特性的药物中添加选择性5HT2A拮抗剂的临床试验正在进行中，以确定增强5HT2A的拮抗剂是否能持续改善精神病的阳性症状，或者是否能减少剂量，以降低D2的拮抗作用，从而在不失去治疗效果的情况下改善副作用。确实有迹象表明，具有非常强的5HT2A拮抗作用的药物可能需要较少的D2拮抗作用来治疗精神病的阳性症状（见下文对卢美哌隆、氯氮平、喹硫平和其他药物的讨论）。

在痴呆症或帕金森病中的精神病的情况下，其中D2拮抗剂可引起有问题的副作用或甚至是危险的，即使在没有任何D2拮抗剂的情况下单独的5HT2A拮抗剂作用也可产生足够强的抗精神病作用。

第二组谷氨酸能锥体神经元间接支配黑质纹状体多巴胺神经元，这些神经元投射到运动纹状体并介导D2拮抗的运动副作用（图5-16B）。

这是一个与图5-16A中刚刚讨论的途通路平行的途径，涉及不同的谷氨酸神经元群体，这些神经元不仅投射到黑质而不是腹侧被盖区(VTA)/中脑纹状体/整合中枢，而且是间接投射的，即，首先是黑质中的GABA中间神经元，然后是黑质纹状体多巴胺运动通路（比较图5-16A和B）。这具有将上游谷氨酸释放的极性从刺激多巴胺释放（图5-16A）改变为抑制下游多巴胺释放的作用（图5-16B）。因此，阻断图5-16B（左上）所示的特异性谷氨酸神经元上的5HT2A受体会导致运动纹状体下游多巴胺释放的去抑制（即增加）（图5-17B，右）。这正是减少运动（motor）副作用所需要的！也就是说，更多的多巴胺可用于与运动纹状体中的D2拮抗剂竞争，否则会导致运动副作用。这正是用5HT2A拮抗剂/D2拮抗剂药物观察到的：即，与没有5HT2A阻断剂的D2拮抗剂相比，运动副作用更少。事实上，在5HT2A/D2拮抗剂中反复观察到了这一点，与没有5HT2A拮抗剂作用的D2拮抗剂相比，这减少了抗胆碱能药物治疗运动副作用的需要（见图5-1，比较左上下图标）。

第三组谷氨酸能锥体神经元间接支配那些投射到前额叶皮层的中皮层多巴胺神经元，并部分介导精神分裂症的阴性、认知和情感症状（图5-16C）。这是与刚才讨论的通路平行的另一条通路，涉及不同的谷氨酸神经元，这些神经元通过GABA中间神经元间接投射到VTA中的多巴胺神经元，这些多巴胺神经元注定要支配前额叶皮层。如上所述，对于黑质纹状体通路（图5-16B），图5-16B中的这种排列也具有上游谷氨酸释放的作用，从而抑制下游多巴胺释放（见图5-16C）。因此，阻断这些特定谷氨酸神经元上的5HT2A受体（图5-17C，左上）将导致前额叶皮层中多巴胺释放的去抑制（即增加）（图5-17C，右上）。这正是改善精神分裂症阴性症状所需要的，这也是在5HT2A选择性药物试验中观察到的，无论是单独使用还是增强其他D2拮抗剂和5HT2A/D2拮抗剂药物。增加前额叶皮层的多巴胺释放也有可能改善认知和情感/抑郁症状（图5-17C）。这种作用在所有治疗精神病的5HT2A/D2拮抗剂药物中并不一致或强大，部分原因是与D2拮抗剂相比，5HT2A拮抗剂的效力不同，并且一些药物存在额外的干扰药理学特性，如抗胆碱能和抗组胺作用。一种更好的方法可能最终被证明是在具有D2拮抗剂作用的药物中添加选择性5HT2A拮抗剂。

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图5-17 5HT2A受体拮抗作用和下游多巴胺释放。5HT2A拮抗作用可通过三个关键通路调节下游多巴胺的释放。(A) 5HT2A拮抗作用减少了直接支配中脑边缘/中脑纹状体多巴胺神经元的下降神经元的谷氨酸能输出。这反过来又减少了情绪纹状体中的多巴胺输出，因此可以减少精神病的积极症状。(B) 5HT2A拮抗作用降低了黑质中的谷氨酸能输出，导致GABA中间神经元的活性降低，从而解除了黑质纹状体多巴胺途径的抑制。运动纹状体中多巴胺释放的增加可以减少D2拮抗剂引起的运动副作用，因为有更多的多巴胺与D2拮抗剂竞争。(C) 5HT2A拮抗作用降低了腹侧被盖区的谷氨酸能输出，导致GABA中间神经元的活性降低，从而解除了对中脑皮质多巴胺通路的抑制。前额叶皮层(PFC)多巴胺释放的增加可能会减少精神病的认知和负面症状。VTA, 腹侧被盖区; SNm, 内侧黑质; SNi, 外侧黑质。

5HT2A拮抗剂如何减少高泌乳素血症？

垂体泌乳素负责泌乳素的分泌，D2受体和5HT2A受体都位于这些细胞的膜上。血清素和多巴胺在催乳素分泌的调节中具有相互作用，多巴胺通过刺激D2受体抑制催乳素的释放（图5-18A），血清素通过刺激5HT2A受体促进催乳素的分泌（图5-18B）。因此，当D2受体单独被D2拮抗作用阻断时，多巴胺不再能抑制泌乳素的释放，因此泌乳素水平升高（图5-18C）。然而，在同时具有D2拮抗作用和5HT2A拮抗作用的药物的情况下，5HT2A受体同时受到抑制，因此血清素不再能刺激催乳素的释放（图5-18D）。这缓解了D2受体阻断的高泌乳素血症。尽管这是一个有趣的理论药理学，但在实践中，并非所有5HT2A/D2拮抗剂都能在相同程度上减少泌乳素分泌，其他拮抗剂则根本不能减少泌乳素升高，这可能是由于其他脱靶受体特性。

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图5-18A,B多巴胺和血清素调节泌乳素释放，第1部分。（A）多巴胺与抑制性D2受体结合（红圈）可阻止垂体中垂体促乳细胞释放催乳素。（B）血清素（5HT）与兴奋性5HT2A受体结合（红圈）刺激垂体泌乳细胞释放催乳素。因此，多巴胺和血清素对泌乳素的释放具有相互调节作用。

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图5-18C,D多巴胺和血清素调节泌乳素释放，第2部分。（C）D2拮抗作用（红圈）阻断多巴胺对垂体泌乳素分泌的抑制作用。因此，这些药物可以提高泌乳素水平。（D）由于多巴胺和血清素在控制泌乳素分泌方面具有相互调节作用，两者相互抵消。因此，5HT2A拮抗剂逆转了D2拮抗剂增加泌乳素分泌的能力。来源：Stahl SM. 2021. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (5th ed). Cambridge University Press. pp. 183-189.

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